21世纪经济报道记者武瑛港 实习生马瑜欣 北京报道“中国临床研究质量和监管体系都达到了世界领先水平,中国临床研究的速度和评价体系也达到了世界领先水平。”近日,中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁教授在“临床研究大查房”栏目中表示。
根据李宁教授梳理的各方面数据分析,目前中国临床试验机构的质量超过美国、韩国、英国等发达国家,仅次于日本,而且和美国相比,中国对临床试验的核查频率更高、核查力度也更大。
(资料图)
在过去10年,中国企业发起的全球多中心临床试验参与率增速高达15.7%,远高于韩国的8.2%和日本的6.8%。2021年,中国企业发起的全球多中心临床试验参与率已超过日本和韩国。
另外从临床应用情况来看,李宁教授进一步指出,中国临床试验的结果得到了广泛认可,2016-2023上半年,中国药企开发并获批上市的抗肿瘤新药共计62种,其中有37种新药被纳入2022版CSCO指南推荐使用,占比59.7%,有15种新药被2023版NCCN指南采纳并推荐应用,占比24.2%。
中国临床试验机构质量达到世界领先水平
据了解,在全球范围内,凡是向FDA申请药物在美国上市的厂家及执行临床试验的研究中心和PI,都有责任和义务接受FDA的核查,核查结果一般分为三类:NAI,完全没有问题,不需要采取行政措施;VAI,微小错误,(企业或机构)自愿采取行政措施;OAI,(FDA)需要采取官方行政措施。
根据李宁教授梳理,从2005年至2023年,中国共接受FDA的45次核查,其中29次为NAI,无错误通过,占比65%,14次VAI,占比31%,只有2009年和2012年2次是OAI,均在2015年“722”事件之前。
“722”事件原指CFDA于2015年7月22日发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)。公告使用了“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”作为要求,号称“史上最严的数据核查要求”。最终涉及的1622个自查申请中,超过80%的申报材料企业主动撤回。
来源:国家癌症中心/医科院肿瘤医院GCP中心
从FDA的核查数据中可以发现,目前中国临床试验机构的质量达到世界领先水平。
根据2016年-2023年FDA对中美机构核查结果的数据比较,同期检查结果中,FDA共核查中国机构20次,零次0AI结果出现,低于美国的1.4%;不需要采取行政措施(NAI) 结果比例为85.0%,高于美国机构的71.1%;发现问题,自愿采取措施(VAI) 结果比例为15.0%,低于美国机构的27.5%。
另外与日、韩、英、法等机构核查结果对比发现,临床研究质量最高的是日本,中国排第二,优于韩国、法国、英国,美国排最后。
来源:国家癌症中心/医科院肿瘤医院GCP中心
“通过数据图表可以很直观地看到中国的临床研究质量过硬,是有优势的,如果中国再多接受几次核查,在扩大样本量的基础上仍能保持这一标准,那么临床试验质量可能会显著高于美国。”李宁教授指出。
还值得关注的是,据李宁教授进一步分析,中国大多数被FDA核查的医院并非国家级医学中心,而是北京、浙江、上海、广东、山东、吉林等各省级和市级肿瘤医院或综合医院,这些现场核查的结果也充分代表了中国临床研究的普遍、平均水平,符合FDA国际标准的基本要求。
除了临床研究质量,据介绍,临床研究质量体系是研究质量的基本保障,中国的这一体系也达到了世界领先水平。
李宁教授表示,“722”事件之后,中国临床试验质量监管体系与国际全面接轨,并规范各种要求。与FDA、EMA(欧洲药品管理局)和PMDA(日本药品医疗器械管理局)相比,研究规范相同(ICH E6R2)、核查对象基本相同、核查关注的点也基本相同。为了保证核查质量,在具体管理制度和细则上,中国核查甚至会更加严格。例如除常规检查、有因检查外,我国还有针对机构层面的日常检查,检查维度更多,密度更大;我国的核查队伍也比FDA、EMA和PMDA更为复杂,核查组成员除了临床研究的专家,还包括同领域的专家,而且可能会有多支核查团队同时进行核查工作。
根据Clinical trials登记,美国临床试验数量远高于中国 (164181vs31068),在临床试验数量悬殊巨大的情况下,中国国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(CFDI)临床试验现场核查频率仍不低于美国,由此可见中国对临床试验的核查频率更高、核查力度也更大。
来源:国家癌症中心/医科院肿瘤医院GCP中心
另外中国临床研究的速度和评价体系也达到了世界领先水平。
根据李宁教授分享的数据分析,过去10年内,中国有100种抗肿瘤新药成功上市,经过了临床实践的检验,0撤市;而FDA自2011年到2023年,批准118个新药,适应症约400个,抗肿瘤新药审批上市后撤市的一共26个适应症。
被行业热议的PD-1/PD-L1药品,经过药监严格的审核后,中国获批上市的只有9款,远小于进入临床试验阶段的数量。获批的药物均被纳入CSCO肿瘤临床诊疗指南,有4个被纳入医保,临床价值获广泛认可。且国产PD-1/PD-L1药物价格远低于进口药,性价比和可及性更高,造福中国患者。
“此外,越来越多的中国新药,比如泽布替尼、西达基奥仑赛等,以中国的临床研究数据成功获得FDA的上市批准;另一方面,中国参与全球企业开展的多区域多中心临床研究增速高达15.7%,远超欧美日韩等地区,这标志着全球企业对中国临床试验质量用脚投票,充满信心。同时中国的入组速度、运营效率等也不逊于国际同行。”李宁教授强调。
质量追求无上限
中国临床研究在速度、质量和能力多方面提升后,达到了世界领先水平,李宁教授强调这并非某一方的功绩,而是包括监管方、申办方、PI、研究医生、研究护士、研究药师、CRC、CRA等在内的整个团队的共同努力。
“中国临床研究质量、中国临床研究质量监管体系、中国临床研究的速度和评价体系已达世界领先水平,中国临研人可以为之自豪。但我们也应该认识到,对于临床研究质量的追求是无上限的。”李宁教授指出。
虽然从2016年-2023年的FDA核查结果来看,中国临床研究质量超过了部分国家,但是李宁教授强调,中国距离第一名日本仍有差距,距离金标准也有一定差距,何况金标准一直处在变化之中,而且哪怕达到了金标准也仍有发展空间——距离理想还有差距。“我们知道目标是什么、知道终点在何处、知道现在在哪里、知道差距在什么地方,也就知道了创新的方向。追求高了,不是坏事。”
那么该如何进一步提高中国临床研究的质量?
李宁教授指出,要做好临床研究团队的建设,团队成员各尽其职,追债有主。“临床研究团队中不止有医生团队,还包括药师、护士、临床研究助理CRC等, 医师团队需要做好发药、领药等工作,护士团队需要做好单采、血管成像等工作,临床研究助理CRC需要做好协助医生等工作。术业有专攻,要尊重专业、尊重付出,团队里的每个人都在发挥重要作用。”
但是组建专职研究团队并非易事,据李宁教授分析,在团队中明确PI的职责是提高临床研发质量的关键措施。例如曾经备受关注的ICH E6(R3)指导原则,想传达的含义即研究者是团队,而非个人,临床试验是团队的职责,而非个人的职责,研究者相当于团队的法人,“成功他受益,责任他来担”。
除此之外,李宁教授还告诉21世纪经济报道,其实团队组建的最难点在于利益分配,每个人相应的劳动和付出需要有相应的收获,只有解决这一问题,其他方面才能理顺,“这里需要强调PI和临床研究团队的领导要有共享和服务的精神,要将收获的成果合理分配给整个团队,切忌独占独拿。”
李宁教授进一步表示,组建完整体系的团队并非科主任个人能胜任,科主任能够有效调度科室的医生,但是对护理团队的调度权限相对有限,对药师、影像、病理等团队的调度力可能会更弱,组建团队非常不易。
“还希望一个团队能够将研究者的脑力、时间、精力留出来做科学方面的判断,把其他事务性工作交给平台,其实PI能做好团队组织和科学性工作就已经很了不起了,要让合适的人干合适的事情。”李宁教授告诉21世纪经济报道。
除了团队组建,科学监管也十分重要。李宁教授强调,只有处罚力度远高于造假获益,才能极大减少出现造假,“在我看来,数据是努力做出来的,但要按照规矩去做,而规矩是查出来的,只有查了才知道有没有守规矩,但是质量是罚出来的,可以是罚钱,也可以是罚名,即公开指明是谁没有达到质要求,是谁在弄虚作假,正如‘法莫如显,使民知之。’”